¿Qué es el GLP-1 y por qué tantos fármacos lo apuntan?

El GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) es una hormona peptídica de 30 aminoácidos secretada por las células L en el intestino delgado tras la ingestión de nutrientes. Engancha un receptor específico acoplado a proteína G (GLP-1R) en múltiples tejidos para producir tres efectos fisiológicos integrados: secreción de insulina dependiente de glucosa desde las células beta pancreáticas (potenciando la respuesta insulínica solo cuando la glucosa está elevada), supresión de la secreción de glucagón desde las células alfa pancreáticas y vaciamiento gástrico retrasado combinado con supresión central del apetito a través de vías hipotalámicas.

La combinación de estos efectos convirtió al GLP-1 en una diana farmacológica atractiva para la diabetes tipo 2: insulinotrópica en el contexto fisiológico, supresora del glucagón para reducir la producción hepática de glucosa y reductora del apetito para abordar el componente de obesidad de la diabetes tipo 2. La semivida de 2 minutos del GLP-1 nativo hacía impráctico el uso terapéutico directo, pero los análogos de acción prolongada diseñados resolvieron eso. La semaglutida (aprobada para diabetes tipo 2 en 2017 y para obesidad como Wegovy en 2021) usa conjugación con ácido graso para ampliar la semivida a aproximadamente 165 horas (dosificación semanal). La tirzepatida (aprobada en 2022 en diabetes como Mounjaro, en obesidad como Zepbound) engancha tanto GLP-1R como GIPR como agonista dual, produciendo efectos mayores que el agonismo puro de GLP-1.

El impacto clínico ha sido enorme — SURMOUNT-1 (tirzepatida) reportó ~22,5 % de pérdida de peso media a las 72 semanas; STEP-1 (semaglutida 2,4 mg) reportó ~14,9 % a las 68 semanas. Estos son tamaños de efecto que no habían sido alcanzados por ningún abordaje farmacológico previo a la obesidad.