¿Qué es el glucagón y por qué está en la retatrutida?

El glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos secretada por las células alfa en los islotes pancreáticos. Su función fisiológica más enseñada es la contrarregulación de la hipoglucemia: cuando la glucosa en sangre cae, las células alfa liberan glucagón, que actúa sobre el hígado para movilizar glucosa desde el glucógeno y para sintetizar nueva glucosa a partir de precursores aminoacídicos.

Pero el glucagón tiene otras funciones menos enseñadas que se vuelven importantes bajo activación farmacológica sostenida. La activación del receptor de glucagón aumenta la oxidación hepática de ácidos grasos (quemar grasa para obtener energía), reduce la lipogénesis hepática, aumenta el gasto energético a través de efectos sobre el tejido adiposo pardo y tiene efectos centrales sobre la saciedad. Estos efectos favorecen la pérdida de peso y el aclaramiento de grasa hepática en lugar del aumento de peso.

La retatrutida es un agonista triple que combina el agonismo del receptor de GLP-1, GIP y glucagón en una única molécula. La lógica farmacológica es que los tres sistemas receptoriales contribuyen con efectos complementarios: la potenciación de la secreción de insulina y la supresión del apetito del GLP-1, la contribución del GIP al eje apetito/energía y la señal de gasto energético y aclaramiento de grasa hepática del glucagón. Los datos fase 2 (Jastreboff 2023 NEJM) reportaron ~24 % de pérdida de peso media a las 48 semanas con signos de que la curva aún no se estabilizaba. La confirmación fase 3 está en curso.

El efecto de elevación de la glucosa del glucagón nativo no desaparece en este contexto pero se equilibra con los efectos fuertes de reducción de glucosa del GLP-1 y el GIP — la evidencia fase 2 en diabetes (Rosenstock 2023 Lancet) mostró que el control glucémico mejoró en todas las dosis evaluadas.