Biodisponibilidad explicada

La fracción que logra pasar

La biodisponibilidad (F) es la fracción de una dosis administrada que alcanza la circulación sistémica en forma inalterada. Una dosis intravenosa es por definición 100 % biodisponible — se entrega directamente en la circulación. Una dosis subcutánea o intramuscular tiene una biodisponibilidad típicamente en el rango del 60–90 % para los péptidos que son estables en el líquido intersticial. Una dosis oral tiene que sobrevivir al ácido gástrico, las enzimas pancreáticas, las peptidasas del borde en cepillo, el metabolismo hepático de primer paso y el transporte de la pared intestinal — y para la mayoría de los péptidos la biodisponibilidad tras la administración oral está por debajo del 1 %. Esta barrera abrumadora es la razón por la que esencialmente todo péptido en este catálogo se inyecta en lugar de tragarse. Las excepciones son informativas y vale la pena entenderlas.

La barrera del ácido gástrico

El pH gástrico es aproximadamente 1,5–3,5 durante la digestión activa. Ese pH es corrosivo para la mayoría de los péptidos a través de la hidrólisis catalizada por ácido de los enlaces peptídicos — la misma química descrita en la guía de estabilidad peptídica, pero en el extremo del rango de pH. Un péptido que entra en el estómago puede perder fracciones sustanciales de su estructura intacta durante las 1–4 horas que pasa allí antes de pasar al intestino delgado. El recubrimiento entérico (un recubrimiento polimérico resistente al pH que protege al péptido hasta que alcanza el intestino delgado más neutro) es una estrategia para sobrevivir a este paso. La semaglutida oral (Rybelsus) usa este abordaje combinado con un potenciador de permeación (SNAC — caprilato de sodio N-[8-(2-hidroxibenzoíl)amino]) que aumenta transitoriamente la permeabilidad epitelial gástrica, logrando aproximadamente un 1 % de biodisponibilidad oral. Es baja, pero es lo suficientemente alta — combinada con una dosis grande — como para producir un efecto clínico.

El desfiladero de las peptidasas

El intestino delgado y las secreciones pancreáticas contienen un conjunto rico de peptidasas que escinden los péptidos en aminoácidos individuales para su absorción — tripsina, quimotripsina, carboxipeptidasas, aminopeptidasas y dipeptidasas. Eso es una característica: las proteínas dietéticas tienen que digerirse en aminoácidos para ser absorbidas. También es la razón por la que los péptidos terapéuticos sobreviven mal en el tracto gastrointestinal. Los péptidos entregados oralmente sin protección son escindidos en sus aminoácidos constituyentes como cualquier otra fuente de proteína, y aunque esos aminoácidos pueden nutrir al cuerpo, la actividad biológica del péptido intacto se pierde. Incluso los péptidos que sobreviven al ácido gástrico se encuentran con el desfiladero de peptidasas inmediatamente después. Las estrategias para sobrevivir a este paso incluyen modificaciones de la columna peptídica que resisten la escisión (D-aminoácidos, N-metilación, aminoácidos no naturales) y formulaciones de administración que protegen al péptido durante el tránsito.

Metabolismo de primer paso

Incluso un péptido que sobrevive al ácido gástrico y a las peptidasas intestinales enfrenta una barrera más: la absorción en el sistema venoso porta lo entrega directamente al hígado, donde una fracción sustancial puede ser metabolizada antes de alcanzar la circulación sistémica. Este es el 'efecto de primer paso'. Para los fármacos orales de pequeña molécula, el metabolismo hepático de primer paso es una consideración de diseño bien caracterizada — muchos candidatos a fármacos orales fracasan porque su metabolismo de primer paso es demasiado extenso. Para los péptidos, la captación y el metabolismo hepáticos también pueden reducir la fracción que alcanza la circulación sistémica, aunque los detalles dependen del péptido. La combinación de ácido gástrico, peptidasas intestinales y metabolismo de primer paso es por la cual la biodisponibilidad oral para la mayoría de los péptidos es esencialmente cero, y por qué la vía inyectable domina el espacio de la terapia peptídica.

Las vías alternativas

Entre lo totalmente inyectable y lo totalmente oral, se han desarrollado varias vías alternativas para péptidos específicos donde el formato de inyección no es ideal. La administración intranasal evita el tracto gastrointestinal completamente y puede entregar péptidos pequeños a través de la mucosa nasal o (para compuestos muy pequeños) directamente al cerebro por la vía olfatoria. El Selank, el Semax y (en desarrollo anterior) el PT-141 intranasal todos usan esta vía. La biodisponibilidad intranasal es típicamente mayor que la oral (5–20 % para péptidos) pero menor que la inyección. Las vías bucal (bolsa de la mejilla) y sublingual ofrecen ventajas similares para un conjunto más estrecho de péptidos. La administración transdérmica para péptidos sigue siendo en gran medida investigacional — los péptidos son demasiado grandes e hidrofílicos como para atravesar fácilmente la piel intacta, aunque se están desarrollando parches de microagujas para algunas aplicaciones. Las mucosas rectal y vaginal pueden usarse para compuestos específicos. Para la mayoría de los péptidos en este catálogo, la inyección subcutánea sigue siendo la vía de administración pragmática.

Referencias

• Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide· Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. · 2015

Los enlaces abren fuentes externas revisadas por pares. Healthy Mango no aloja datos de ensayos.