¿Por qué se inyectan los péptidos en lugar de tomarse por vía oral?

El tracto gastrointestinal no es amigable con los péptidos. El ácido gástrico a pH 1,5–3,5 hidroliza los enlaces peptídicos, escindiendo el péptido en fragmentos más pequeños. Si el péptido sobrevive al estómago, se encuentra con peptidasas pancreáticas y del borde en cepillo en el intestino delgado — tripsina, quimotripsina, carboxipeptidasas, aminopeptidasas — que están evolucionadas específicamente para escindir péptidos en aminoácidos individuales para su absorción. Cualquier fracción de péptido que sobreviva a la absorción pasa luego por la vena porta directamente al hígado, donde el metabolismo de primer paso la reduce aún más antes de que alcance la circulación sistémica.

El efecto acumulativo es que la biodisponibilidad oral para la mayoría de los péptidos está por debajo del 1 %. Para la mayoría de los péptidos terapéuticos, esa fracción no es suficiente para producir efecto clínico a ninguna dosis oral razonable. La solución pragmática es evitar el tracto gastrointestinal completamente inyectando el péptido subcutánea o intramuscularmente, dando un 60–90 % de biodisponibilidad.

Un pequeño número de péptidos han sido diseñados para sobrevivir a la vía oral. La semaglutida oral (Rybelsus) usa recubrimiento entérico más un potenciador de permeación (SNAC) que aumenta transitoriamente la permeabilidad epitelial gástrica, logrando aproximadamente el 1 % de biodisponibilidad oral. Combinado con una dosis diaria mucho mayor que la que requiere la versión inyectable, esa fracción produce efecto clínico. La ciclosporina es otro ejemplo de péptido administrado oralmente con formulación diseñada. Pero estas son excepciones; el predeterminado farmacológico sigue siendo la inyección.