Ghrelin receptor (GHSR-1a) agonist — selective GH secretagogue
Ipamorelin
Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2 — selective GHSR-1a (ghrelin receptor) agonist
Visión general
La ipamorelina es una historia de diseño más que una historia de descubrimiento. A mediados de los 90, investigadores de Novo Nordisk se propusieron resolver un problema farmacológico concreto: los péptidos liberadores de GH existentes — GHRP-2, GHRP-6, hexarelina — activaban todos el receptor de ghrelina GHSR-1a, pero también activaban los ejes de ACTH/cortisol y prolactina a las mismas dosis. La elevación de cortisol es exactamente lo que no se quiere de un fármaco centrado en hormona del crecimiento. El objetivo de diseño era explícito — activar el GHSR-1a para liberar GH, dejar en paz los otros ejes.
El resultado es asombrosamente pequeño. Cinco aminoácidos — Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2 — con dos residuos no naturales que confieren al pentapéptido selectividad de receptor y estabilidad metabólica. Raun EJE 1998 lo caracterizó como 'el primer secretagogo selectivo de hormona del crecimiento' y la expresión ha perdurado. A dosis que producen una liberación significativa de GH, la ACTH y el cortisol se mantienen en niveles basales y la prolactina apenas se mueve. Eso es lo que 'selectivo' significa para la ipamorelina.
La narrativa de selectividad merece una advertencia: depende de la dosis. A dosis más altas, la ventana de selectividad se estrecha — la elevación de cortisol aparece en algunos estudios una vez que la activación del GHSR-1a se satura. Por tanto, 'selectivo' no es una propiedad absoluta; es una propiedad de la ipamorelina a dosis que producen pulsos fisiológicos de GH. Esa es la realidad operativa, y es la razón por la que los ensayos humanos existentes (Gobburu 1999 PK/PD, Beck 2014 fase 2) se mantuvieron en rangos de dosis cuidadosos.
Datos rápidos y evidencia
- Categoría
- Ghrelin receptor (GHSR-1a) agonist — selective GH secretagogue
- Área de investigación
- GHSR agonist / GH secretagogue
- Más estudiado para
- GH-axis pharmacology research
- Combined GHRH + GHSR pulse-amplification research (with CJC-1295 No DAC)
- Post-operative ileus (phase-2 trial did not meet primary endpoint — Beck 2014)
- Age-related GH decline (preclinical / small studies)
- Estatus clínico
- Uso exclusivamente investigacional — sin indicación clínica aprobada
- Evidencia humana
- Evidencia humana moderada
- Estatus regulatorio
- No aprobado por la FDA, la EMA ni la MHRA
Evidencia humana moderada
Apoyada por ensayos en humanos, pero de tamaño, duración o replicación limitadas. Puede estar aprobada para indicaciones relacionadas pero no idénticas.
Protocolos de investigación
Instantánea del protocolo de investigación
Preparación cubierta en esta página
Formato inyectable liofilizado para investigación
Esta página cubre el vial liofilizado de ipamorelina para uso en investigación (RUO), reconstituido con agua bacteriostática para uso subcutáneo en investigación, siguiendo la convención estándar de preparación de Healthy Mango.
Valores de investigación de Ipamorelina de un vistazo.
| Elemento | Valor de ejemplo |
|---|---|
| Tamaño del vial | 10 mg |
| Líquido para mezclar | Agua bacteriostática |
| Cantidad de líquido añadido | 2,0 mL |
| Concentración final | 5 mg/mL |
| Cómo se administra | Inyección subcutánea |
| Dosis de investigación | 0,1–0,3 mg (100–300 mcg) por pulso |
| Frecuencia | 5 veces por semana, en ayunas, antes de dormir |
| Tras mezclar | Refrigerar; usar en 7–10 días |
Dosificación reportada
El protocolo de investigación de referencia práctica para la ipamorelina es 0,1–0,3 mg por pulso subcutáneo, 5 veces por semana, en ayunas, antes de dormir, a lo largo de un ciclo de 3 meses. Es una referencia educativa, no una recomendación.
El protocolo reportado
| Dosis | Frecuencia | Duración | Notas |
|---|---|---|---|
| 0,1–0,3 mg | 5 veces por semana, en ayunas, antes de dormir, subcutánea | 3 meses activo / 1 mes de descanso | 0,02–0,06 mL a 5 mg/mL |
Por qué varían los protocolos
El rango subcutáneo de 0,1–0,3 mg por pulso, dosificado 5 veces por semana en ayunas y antes de dormir, es el protocolo de referencia práctica para contextos de investigación. Coincide con la relación dosis-respuesta PK/PD de Gobburu 1999 en voluntarios sanos.
El ensayo fase 2 Beck 2014 en íleo posoperatorio utilizó dosis intravenosas más altas (0,03 o 0,1 mg/kg tres veces al día) — ese régimen de cuidado agudo es característico de la indicación quirúrgica específica y no cumplió su objetivo primario, y no es lo que describe la referencia de investigación subcutánea.
Preparación de la solución
Cómo pasar el polvo liofilizado a un líquido medible.
Preparación documentada
El protocolo de investigación documentado se basa en esta concentración de preparación.
Polvo liofilizado: Vial de 10 mg
Diluyente: 2,0 mL de agua bacteriostática
Concentración final: 5 mg/mL
Vial y volumen de la referencia para investigadores; concentración calculada · Guía de investigación práctica
Su vial
Preparación coincidente
Agua bacteriostática
2mL
Concentración resultante
5 mg/mL
Volumen equivalente
La cantidad reportada en investigación de 0,10–0,30 mg está contenida en
0,02–0,06mL
de la solución preparada que ahora está en su vial.
Ver el cálculo
- Concentración documentada
- 10 mg ÷ 2 mL = 5 mg/mL
- Agua bacteriostática para igualar la concentración documentada
- 10 mg ÷ 5 mg/mL = 2 mL
- Volumen equivalente a esta concentración
- 0,10–0,30 mg ÷ 5 mg/mL = 0,02–0,06 mL
Esta herramienta realiza conversiones aritméticas utilizando el ejemplo de preparación y la cantidad de investigación reportada mostrados en esta página. No recomienda una cantidad, vía, método de preparación ni uso.
Esta herramienta realiza conversiones aritméticas utilizando el ejemplo de preparación y la cantidad de investigación reportada mostrados en esta página. No recomienda una cantidad, vía, método de preparación ni uso.Fuentes de estos valores
- Documentado en la referencia para investigadoresGuía de investigación práctica
Este ejemplo explica cómo se calculan la concentración y el volumen para la preparación estándar RUO. No es una guía de preparación.
Cómo se administra
Método utilizado para este formato
Inyección subcutánea, 5 veces por semana en ayunas y antes de dormir
Documentado en la referencia para investigadores; Gobburu 1999 · Revisión de autoría del desarrollador
Por qué este método
La ipamorelina es un péptido de cinco aminoácidos; la vía subcutánea la entrega a la circulación sin la degradación gastrointestinal que descompondría la molécula.
El horario previo al sueño alinea el pulso farmacológico con la liberación nocturna endógena de GH; el ayuno evita que los carbohidratos amortigüen ese mismo pulso. Ambos son consistentes con la semivida plasmática de ~2 horas caracterizada en Gobburu 1999 y con la farmacología pulsátil de liberación de GH que la ipamorelina fue diseñada para imitar.
Sitios de inyección reportados
- Abdomen (rotar sitios)
- Cara anterior del muslo
- Evitar piel con cicatrices, hematomas, inflamación o infección
Almacenamiento
Antes de mezclar
- Refrigerar 2–8 °C
- Proteger de la luz
- No congelar
Documentado en la referencia para investigadores; práctica RUO general · Guía de investigación práctica
Después de mezclar
- Refrigerar 2–8 °C
- Usar en 7–10 días
- No congelar
- Desechar si aparece turbia o decolorada
Documentado en la referencia para investigadores · Guía de investigación práctica
Manipulación
- Dirigir el diluyente lentamente por la pared del vial
- Girar suavemente hasta disolver — no agitar
- Aguja estéril nueva en cada extracción
- No compartir viales
Práctica RUO general · Guía de investigación práctica
Las indicaciones de almacenamiento resumen la práctica documentada por la referencia para investigadores y la manipulación estándar de péptidos RUO. Verifique las instrucciones suministradas con el vial específico antes de su uso.
Ciclo común
La cadencia de referencia práctica es un ciclo activo de 3 meses seguido de un lavado de 1 mes — una duración elegida para prevenir la desensibilización hipofisaria.
- Duración del ciclo
- 3 meses activo
- Descanso antes del siguiente ciclo
- Lavado de 1 mes entre ciclos
- Qué muestra la investigación
- No definido (sin programa fase 3)
Documentado en la referencia para investigadores · Guía de investigación práctica
El estudio Gobburu 1999 caracterizó la semivida plasmática de ~2 h en administración de dosis única; el ensayo fase 2 Beck 2014 en íleo posoperatorio probó un curso intravenoso intensivo mucho más corto. Ninguno es el ciclo activo/descanso que describe la referencia práctica.
Descripción del compuesto
Áreas actuales de investigación
No hay indicación aprobada para la ipamorelina. Los siguientes son efectos reportados en contextos preclínicos o de investigación.
- Liberación selectiva de GH mediante activación del GHSR-1a sin elevación de ACTH/cortisol ni prolactina a dosis activas (Raun 1998)
- Pulso aditivo de GH cuando se empareja con un análogo de GHRH en protocolos de investigación
- Los modelos preclínicos sugieren un papel en el descenso de GH asociado a la edad (estudios pequeños)
- El uso fase 2 en íleo posoperatorio no cumplió el objetivo primario (Beck 2014) pero caracterizó la seguridad
Mecanismo de acción
La ipamorelina es una historia de diseño más que una historia de descubrimiento. A mediados de los 90, investigadores de Novo Nordisk se propusieron resolver un problema farmacológico concreto: los péptidos liberadores de GH existentes — GHRP-2, GHRP-6, hexarelina — activaban todos el receptor de ghrelina GHSR-1a, pero también activaban los ejes de ACTH/cortisol y prolactina a las mismas dosis. La elevación de cortisol es exactamente lo que no se quiere de un fármaco centrado en hormona del crecimiento. El objetivo de diseño era explícito — activar el GHSR-1a para liberar GH, dejar en paz los otros ejes.
El resultado es asombrosamente pequeño. Cinco aminoácidos — Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2 — con dos residuos no naturales que confieren al pentapéptido selectividad de receptor y estabilidad metabólica. Raun EJE 1998 lo caracterizó como 'el primer secretagogo selectivo de hormona del crecimiento' y la expresión ha perdurado. A dosis que producen una liberación significativa de GH, la ACTH y el cortisol se mantienen en niveles basales y la prolactina apenas se mueve. Eso es lo que 'selectivo' significa para la ipamorelina.
La narrativa de selectividad merece una advertencia: depende de la dosis. A dosis más altas, la ventana de selectividad se estrecha — la elevación de cortisol aparece en algunos estudios una vez que la activación del GHSR-1a se satura. Por tanto, 'selectivo' no es una propiedad absoluta; es una propiedad de la ipamorelina a dosis que producen pulsos fisiológicos de GH. Esa es la realidad operativa, y es la razón por la que los ensayos humanos existentes (Gobburu 1999 PK/PD, Beck 2014 fase 2) se mantuvieron en rangos de dosis cuidadosos.
- Diseñada deliberadamente en Novo Nordisk — no es un ligando natural del GHSR, sino un péptido de cinco aminoácidos ingenierizado para la selectividad de receptor
- 'Primer secretagogo selectivo de GH' (Raun 1998) — las dosis activas de liberación de GH no elevan cortisol ni prolactina; la selectividad se estrecha a dosis más altas
- El ensayo fase 2 de Beck 2014 en íleo posoperatorio no cumplió su objetivo primario — un resultado sobre esa indicación quirúrgica específica, no sobre el compuesto en sí
Investigación humana
La base de evidencia publicada es pequeña pero coherente. Raun EJE 1998 es el artículo fundacional — la demostración de que un pentapéptido racionalmente diseñado podía liberar GH a través del GHSR-1a sin activar los ejes de cortisol/prolactina que hacían inadecuados a los péptidos liberadores de GH más antiguos para la investigación endocrina. Andersen GHIR 2001 lo siguió con caracterización preclínica adicional, extendiendo los hallazgos de selectividad a otros modelos animales. Ambos son evidencia animal de Nivel C, pero son evidencia directa sobre esta molécula.
La evidencia humana procede de dos fuentes. Gobburu Pharm Res 1999 aporta la caracterización PK/PD fundamental en voluntarios sanos — la vida media de ~2 horas, la relación de dosis-respuesta ascendente para la liberación de GH y la confirmación de que la selectividad observada en animales se traslada a humanos a las dosis evaluadas. Beck IJCD 2014 es el ensayo fase 2 aleatorizado en íleo posoperatorio que no cumplió su objetivo primario pero caracterizó la seguridad en una población posquirúrgica.
El nivel de evidencia es Nivel B (moderado). La intención de diseño está bien establecida, el mecanismo está bien caracterizado y el compuesto cuenta con datos humanos de seguridad. Lo que falta es un ensayo controlado moderno en una indicación en la que el mecanismo realmente encaje — lo cual es un comentario sobre el programa de desarrollo que nunca ocurrió, no un comentario sobre el compuesto en sí.
Raun EJE 1998
Descubrimiento y caracterización preclínica de la ipamorelina. Estableció la selectividad en GHSR-1a: liberación de GH sin activación de cortisol ni prolactina a dosis activas — el rasgo farmacológico que distingue a la ipamorelina de los péptidos liberadores de GH más antiguos.
Gobburu Pharm Res 1999
Modelización PK/PD de la ipamorelina en voluntarios humanos. Estableció la vida media de ~2 horas y la dosis-respuesta de liberación de GH, aportando la base farmacológica humana del compuesto.
Beck IJCD 2014
Ensayo fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de ipamorelina en íleo posoperatorio tras resección intestinal. No cumplió el objetivo primario (tiempo hasta la recuperación de la función gastrointestinal alta y baja). Caracterizó la seguridad en una población quirúrgica.
Andersen GHIR 2001
Caracterización preclínica de la ipamorelina como secretagogo de GH novedoso y selectivo. Respaldo adicional para la selectividad a nivel del receptor descrita en Raun 1998.
Beck 2014 merece entenderse en sus propios términos, porque a menudo se resume como 'el ensayo de ipamorelina fracasó' — lo cual es técnicamente cierto y sustantivamente engañoso. El ensayo evaluó si la ipamorelina a 0,03 o 0,1 mg/kg tres veces al día podía acortar el tiempo hasta la recuperación de la función gastrointestinal alta y baja tras cirugía de resección intestinal. Ese objetivo (un compuesto de primera dieta tolerada, primer flato y primera deposición) está influido por las pautas de analgesia, la técnica quirúrgica, las comorbilidades del paciente y los cuidados posoperatorios de formas que no encajan limpiamente con lo que hace realmente un secretagogo de GH. El ajuste del objetivo al mecanismo del fármaco era, discutiblemente, débil.
El ensayo sí estableció que la ipamorelina es segura en una población posquirúrgica a las dosis evaluadas, y caracterizó la dosis-respuesta humana de una manera que el estudio PK más pequeño de Gobburu 1999 no podía. Esas son contribuciones útiles. No son, sin embargo, contribuciones que justifiquen un programa fase 3 para el íleo posoperatorio, y el programa de Helsinn terminó ahí.
El resultado es que la ipamorelina ocupa una posición regulatoria inusual: un compuesto con datos humanos de seguridad, un mecanismo bien caracterizado, farmacocinética publicada y ningún programa de desarrollo activo bajo ninguna marca o promotor. El acceso es a través de farmacias magistrales (donde esté legalmente permitido) o canales de suministro de investigación. No existe un conjunto de datos de vigilancia poscomercialización, porque no hay comercialización.
Consideraciones de seguridad
Los siguientes han sido reportados en los ensayos humanos de Gobburu 1999 y Beck 2014 y en estudios preclínicos.
- Reacciones en el sitio de inyección
- Cefalea — Transitoria
- Náuseas — Relacionadas con la dosis, reportadas a dosis IV más altas en Beck 2014
- Retención de líquidos — Especialmente con uso diario sostenido
- Elevación de IGF-1 — Con uso prolongado; vigile
- Posible aumento del apetito — GHSR-1a es el receptor endógeno de ghrelina y media el apetito
- Poco frecuente: hipersensibilidad
No hay una lista de contraindicaciones etiquetada como aprobada porque no hay indicación aprobada. Lo siguiente se apoya en la clase general de seguridad de los secretagogos de GH y en los datos de seguridad del ensayo Beck 2014.
- Disrupción del eje hipotálamo-hipofisario (hipofisectomía, hipopituitarismo, cirugía de tumor hipofisario, irradiación craneal, traumatismo craneal)
- Neoplasia maligna activa (riesgo teórico por elevación de IGF-1)
- Embarazo
- Hipersensibilidad conocida a secretagogos de GH
- No adecuado para uso concurrente con sustitución con rhGH
Monitoring
- IGF-1 (basal y periódico si se usa a largo plazo en investigación)
- Glucosa en ayunas y HbA1c en participantes con diabetes o prediabetes
- Reacciones en el sitio de inyección en las zonas de rotación
- Signos de retención de líquidos
Preguntas frecuentes
¿Es la ipamorelina realmente selectiva a cualquier dosis?
No — y este es un matiz que la mayoría de las fuentes pasa por alto. La selectividad de la ipamorelina para la liberación de GH frente a cortisol y prolactina es una propiedad de las dosis que producen pulsos fisiológicos de GH. A dosis más altas, la ventana de selectividad se estrecha y la elevación de cortisol aparece en algunos estudios. El marco correcto es: a dosis activas, la ipamorelina libera GH sin activar los ejes de ACTH/cortisol ni de prolactina. Es una distinción relevante frente al GHRP-2 o el GHRP-6, pero 'selectivo' no debe leerse como una propiedad absoluta independiente de la dosis.
¿Por qué el péptido tiene solo cinco aminoácidos?
Porque Novo Nordisk lo diseñó para que fuera la secuencia mínima capaz de alcanzar el objetivo de selectividad. El Aib (ácido α-aminoisobutírico) en la posición 1 aporta estabilidad metabólica; el D-2-Nal en la posición 3 es esencial para la unión al GHSR-1a; la D-Phe en la posición 4 añade selectividad. Los dos residuos naturales (histidina, lisina) completan la estructura. La longitud de cinco aminoácidos no es casualidad — es el resultado de una reducción sistemática a partir de péptidos padre más largos.
¿Qué ocurrió realmente con Beck 2014?
El ensayo evaluó la ipamorelina a 0,03 o 0,1 mg/kg tres veces al día frente a placebo en pacientes en recuperación de cirugía de resección intestinal. El objetivo primario era el tiempo hasta la recuperación de la función gastrointestinal alta y baja (un compuesto de primera dieta tolerada, primer flato, primera deposición). La ipamorelina no produjo una mejora estadísticamente significativa. El resultado habla específicamente de ese objetivo compuesto en esa población quirúrgica concreta; no habla de la farmacología subyacente, que ya estaba bien caracterizada en Gobburu 1999. El mecanismo no falló — la indicación era, discutiblemente, un mal encaje para un secretagogo de GH.
¿Por qué siempre se empareja con CJC-1295 sin DAC en investigación?
El fundamento farmacológico es la aditividad a nivel de receptor. Ambos compuestos activan la liberación de GH desde las mismas células somatotropas hipofisarias, pero a través de receptores distintos — la ipamorelina vía GHSR-1a, el CJC-1295 sin DAC vía GHRH-R. Las dos señales convergen en la misma maquinaria intracelular y producen un pulso combinado de GH mayor que el de cualquiera de los dos compuestos por separado. Ese es el hallazgo empírico; la convención de protocolo de la comunidad investigadora (coadministración) sigue al mecanismo.
¿La ipamorelina produce hambre?
El GHSR-1a es el receptor endógeno de la ghrelina, y la ghrelina endógena es una hormona del hambre. Así que la biología dice que sí — cabría esperar cierta estimulación del apetito. En la práctica, los reportes de cambios de apetito con ipamorelina en investigación son más leves que con la ghrelina endógena, probablemente porque el compromiso del péptido con el receptor está diseñado en torno a la liberación de GH y no en torno a los circuitos hipotalámicos de la alimentación. Las respuestas individuales varían, y el efecto no se ha caracterizado sistemáticamente en distintos rangos de dosis.
Referencias
- [1]
Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue — Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al., European Journal of Endocrinology (1998)
- [2]
Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers — Gobburu JVS, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L, Pharmaceutical Research (1999)
- [3]
Ipamorelin, a growth hormone secretagogue, does not reduce postoperative ileus in patients undergoing bowel resection: results of a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial — Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, Ipamorelin 2201 Study Group, International Journal of Colorectal Disease (2014)
- [4]
Ipamorelin, a novel and selective growth hormone secretagogue: preclinical characterization — Andersen NB, Malmlöf K, Johansen PB, Andreassen TT, Ørtoft G, Oxlund H, Growth Hormone & IGF Research (2001)
- [5]
Peptides & Compounds — The No-Jargon Guide (v5) — Healthy Mango Editorial, Healthy Mango practitioner reference (2026)
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